Marco Antonio ha estado un tiempo en Egipto con su amante, Cleopatra, descuidando sus responsabilidades como parte integrante del triunvirato de Roma. Su esposa, Fulvia, muere, y Octavio César y Lépido le envían un mensaje indicando que debe regresar de inmediato para ayudarles contra la amenaza de Sexto Pompeyo, que está formando una poderosa armada. A pesar de las aseveraciones de Domicio Enobarbo en el sentido de que Antonio, obviamente, pretende permanecer en Egipto con Cleopatra, este último decide no obstante abandonar Egipto. Cuando le dice a Cleopatra que debe partir, ella se enfada y le acusa de no tener sentimientos hacia ella, él le comunica la muerte de Fulvia, cosa que luego ella utiliza para probar que él es voluble y caprichoso y que llegado el caso trataría su muerte tan a la ligera como la de su esposa. Ella le dice que debe irse, y él lo hace, asegurando que su corazón se quedará con ella. Después de su partida, ella le envía mensajeros todos los días para probar el alcance de su amor.
Pompeyo está fortaleciendo sus fuerzas militares para derrotar al triunvirato, y se alegra de que Antonio se encuentre ausente en Egipto. Entonces recibe noticias de que Antonio está viajando a Roma, y espera que César y Antonio luchen entre ellos, haciéndoles más vulnerables cuando se enfrenten con él, dándole así una buena oportunidad para tomar el mando. Cuando Antonio regresa a Roma, encuentra que su relación con César es muy inestable, tanto su esposa como su hermano habían luchado guerras contra César, y la única forma de mantener la paz es casarse con la hermana de César, Octavia, para forjar una relación de parentesco. Mecenas y Agripa hablan con Enobarbo sobre Cleopatra, les dice que ella es tan única y maravillosa que no hay manera posible de que Antonio pudiera permanecer fiel a Octavia. Cuando Cleopatra recibe noticias sobre el matrimonio con Octavia, se indigna y golpea al mensajero, y luego se informa de cómo es Octavia, para tranquilizarse a sí misma en la convicción de que es una mejor mujer. César y Antonio han ofrecido a Pompeyo la oportunidad de ser su aliado, prometiendo que si van a la lucha ellos ganarán, y Pompeyo un poco a regañadientes, acepta su oferta. Todos los hombres celebran esta nueva alianza.
Pacoro, hijo de Orodes, Rey de Partia, había sido asesinado con el fin de vengar la muerte de Marco Craso. Aumentan las tensiones entre Antonio y César, ellos pelean entre sí, y Antonio regresa con Cleopatra a gobernar en Egipto. César y Lépido derrotan a Pompeyo, rompiendo la alianza, y César pone a Lépido en prisión. Octavia acude a César, indecisa entre su esposo y su hermano, y ella es informada que Antonio está viviendo con su amante, cuando ella pensaba que estaba en Atenas. Ella se une a su hermano, y César desafía a Antonio a una batalla naval, para la cual Antonio no está preparado, pero, no obstante, lucha. El emplea sesenta de los barcos de Cleopatra; en la batalla son aplastados, sus buques huyen, y Antonio sigue deshonrado. El debe ahora apaciguar a César. Con el fin de mantener sus reinos, Cleopatra le dice a Tireo, un mensajero enviado por César, que ella fue engañada para ayudar a Antonio por miedo. Cuando Antonio se entera de esto, golpea al mensajero, y luego él y Cleopatra se reconcilian y él le promete a ella que al día siguiente él peleará con el Cesar y le ganará.
Enobarbo abandona a Antonio para plegarse al lado de Cesar; ya que es evidente quien tenía ventaja, pero su culpabilidad le domina, y se suicida porque no puede vivir con su deslealtad a Antonio. En la batalla por tierra entre Antonio y Cesar, al principio parece que Antonio lleva ventaja, pero luego Cesar ataca por mar, y muchos de los hombres de Antonio se pasan al lado de Cesar; terminando así en una victoria para Cesar. Antonio culpa a Cleopatra por traicionarlo a él, y desea su muerte. A ella le destroza el corazón tal acusación de Antonio y se hace la muerta para ver cómo va a reaccionar él. Al oír de su presunta muerte, Antonio intenta suicidarse, cayendo sobre su espada, pero no muere de inmediato, es llevado ante Cleopatra, habiendo oído demasiado tarde que ella está realmente viva, y muere en sus brazos; mientras ella proclama lo honorable que él fue.
César intenta capturar viva a Cleopatra para hacer un espectáculo de su victoria sobre ella, pero ella le explica su situación a Dolabella, una de las seguidoras de César, quien tiene piedad de ella, y hace los arreglos para ella se suicide, como es su deseo. Un payaso entra a su habitación, antes de que sea llevada ante César, trayendo una canasta de higos, en la cual hay un áspid venenosa, la cual Cleopatra usa para matarse. César la encuentra muerta, junto con sus doncellas, y coordina su funeral, enterrándola junto a Antonio, antes de regresar a Roma.
